国产新药“出海”：“中国制药”正崭露头角！

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“可以把信达生物和礼来的合作，形容成《罗马假日》里愣头青的“穷小子”追到了“白富美公主”。故事的结局现在看来很圆满，可当时为了促成这次合作，信达生物经历了创业以来最为艰难的抉择，那段跌宕的插曲也足以载入我们的史册。” 信达生物制药集团首席财务官奚浩告诉记者。

随着越来越多的本土创新药“出海”，中国科学院院士陈凯先不禁有所感触：“中国新药的自主研发曾经在过去很长的一段时间内是非常薄弱的，往往需要依靠进口药物，所以面临着很多困难和问题。但是近二十年来，我见证了国家新药的研发和产业的快速发展，中国创新药以每年十多个的速度在快速增长、且我国的医药创新不仅仅是服务于我国患者，而且是瞄准国际，采用‘国内自主研发’和‘全球同步开发’两条路并行的模式，我国的医药创新能力有了非常快速的提升，实现与国际接轨。”

“在欧美国家随处可见的中国制造，却唯独缺乏良药。”这曾是是许多国产制药人曾经的感受。而如今，这一局面正在逐渐改变。

开年伊始，国产新药“出海”即迎来新的高光时刻。百济神州自主研发的PD-1替雷利珠单抗（百泽安）、和黄医药创新肿瘤药索凡替尼（苏泰达）、信达生物自主研发的明星单抗药物信迪利单抗注射液……近年来国产新药相继成功“出海”，勇立潮头的“探险者”们正在为新的中国制药正名。

国产新药纷纷“出海”

百济神州中国区总经理兼公司总裁吴晓滨回忆国产抗癌药百泽安“出海”时告诉记者， 这次让国产PD-1单抗出海的过程，全程都在线上完成，谈得特别愉快。“大方向确定之后，没有反复纠结细枝末节，没有争来争去，从开始到结束也就一个多月。大家此前都没见过面儿，都是网友。合作达成之日，也即网友见面的日子”。

1月12日，全球制药企业诺华与百济神州宣布，就百济神州自主研发的抗PD-1抗体药物替雷利珠单抗注射液（百泽安）在全球多国的开发、生产与商业化达成合作，总交易金额超过22亿美元，创下目前国内单品种药物授权交易金额最高记录。

诺华集团告诉记者，“诺华将获得百泽安在美国、加拿大、墨西哥、欧盟、英国、挪威、瑞士、冰岛、列支敦士登、俄罗斯和日本的开发及商业化许可。百济神州将负责为正在开展的百泽安临床试验提供资金，诺华将在授权地区为新开展的注册性、桥接或药品上市后的研究提供资金。预计将于2021年提起百泽安在中国境外的首个申请 ”。

相比于替雷利珠单抗，另一由信达生物自主研发的明星单抗药物信迪利单抗注射液（达伯舒）的“出海”之路则显得更为跌宕起伏一些。

“可以把信达生物和礼来的合作，形容成《罗马假日》里愣头青的“穷小子”追到了“白富美公主”。故事的结局现在看来很圆满，可当时为了促成这次合作，信达生物经历了创业以来最为艰难的抉择，那段跌宕的插曲也足以载入我们的史册。” 信达生物制药集团首席财务官奚浩告诉记者。

信迪利单抗注射液是重组全人源IgG4单克隆抗体，能强效阻断PD-1与PD-L1的结合，其获批的第一个适应症是复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤，并入选2019版中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南。

2020年8月18日，信达生物与礼来制药共同宣布，双方将扩大关于免疫肿瘤药物抗PD-1单克隆抗体达伯舒的战略合作。根据协议，信达生物将在此次扩大的战略合作中授予礼来信迪利单抗在中国以外地区的独家许可，根据该合同协议条款，信达生物将获得累计超10亿美元的里程碑另加销售分成的付款。

作为中国创新药企之一，和黄医药在1类创新药索凡替尼的国际化进程中也迈出了重要步伐。“2021年1月23日，和黄医药宣布自主研发的创新肿瘤药索凡替尼（苏泰达）在国内上市，用于治疗非胰腺神经内分泌瘤。2020年12月，和黄医药以滚动提交的方式开始向美国FDA提交索凡替尼首个新药上市申请，并且计划其后在欧洲提交上市许可申请。”和黄医药首席科学官苏慰国向记者表示。

随着越来越多的本土创新药“出海”，中国科学院院士陈凯先不禁有所感触：“中国新药的自主研发曾经在过去很长的一段时间内是非常薄弱的，往往需要依靠进口药物，所以面临着很多困难和问题。但是近二十年来，我见证了国家新药的研发和产业的快速发展，中国创新药以每年十多个的速度在快速增长、且我国的医药创新不仅仅是服务于我国患者，而且是瞄准国际，采用‘国内自主研发’和‘全球同步开发’两条路并行的模式，我国的医药创新能力有了非常快速的提升，实现与国际接轨。”

“出海”的秘笈：药要好！

谈及国产新药的出海“秘笈”，吴晓滨观点明确说“药要好！”

“药不好感情好是没有用的，国产PD-1单抗百泽安自2012年开始研发立项，到获批上市差不多七年多时间。所以中国新药出海的时候一定要自己的产品过硬，没有捷径可走。科学，尤其是生命科学就是实打实的”。

百泽安是目前唯一在抗体Fc段进行了结构改造的PD-1单抗，设计目的是为最大限度地减少其与巨噬细胞中FcγR受体结合。用吴晓滨的话说：“患癌症的人经常就是自己的免疫系统被压制，或者癌细胞把自己伪装起来，让免疫细胞看不清楚肿瘤细胞。而PD-1免疫治疗的原理就是，就是把蒙眼睛的东西给揭开了，让它重新看到这里有个癌症细胞，一摘掉眼罩以后，T细胞一看就去攻击了。我们的PD-1在Fc段进行了改造，不让巨噬细胞有机会误吞噬T细胞，让 T细胞的数量不会被影响，攻击癌细胞的战士是满员的，而不是减员的。”

作为百济神州自主研发的一款1类新药，替雷利珠单抗也是最早在海外开展临床试验、且目前拥有全球临床试验数量最多的国产 PD-1 单抗。截止目前，替雷利珠单抗在全球共开展 15 项注册性临床试验，累计入组 7700 多例患者，包括中国以外 20 个国家和地区近 2500 例患者。

截至目前，该药已通过国家药品监督管理局三项适应症审批，并有两项新适应症上市申请已被受理。前者包括复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤、局部晚期或转移性尿路上皮癌和联合化疗用于治疗一线晚期鳞状非小细胞肺癌；后者如联合化疗用于治疗一线晚期非鳞状非小细胞肺癌、既往接受过治疗的不可切除的肝细胞癌。

走出去要适应国际化的标准

十年十亿美金，是生物制药行业研发一款新药的“双十定律”，投入大、周期长、风险高是生物药开发的特点。

而在信达成立的2011年，中国尚未形成做创新生物药的气候，连生物类似药的法规都没有，主要市场还在被仿制药占据。“我们想要改变这种落差，在欧美国家随处可见的中国制造，却唯独缺乏良药。”奚浩表示。

“我们看到，在全球生物制药市场与研发中，单克隆抗体药物是最重要的品类之一，具备靶向性强和毒副作用低等特点，美国在上世纪80年代就已研发单克隆抗体药物，而中国一直到千禧年之后，才有零星几家企业试水。”奚浩说。

在2015年，礼来即向信达生物的PD-1信迪利单抗注射液抛来橄榄枝。“当时公司上下都很兴奋。”为了促成合作，信达生物的创始人俞德超那段时间飞了30多趟美国，礼来也派出了157位专家分三批到信达生物进行三轮调查，每轮调查持续一周。调查期间，50多位专家分6个小组每天8个小时到公司审核材料、查看厂房、访谈员工。” 信达生物制药集团首席财务官奚浩告诉记者。

“一个药品的报批材料就有上千份，能铺满一张六米长的会议桌，一会议室的材料，礼来的专家硬是仔仔细细、一页一页地看过来，就连做材料的员工都要一一接受专家的面试。”

尽职调查结果很好，就在大家觉得已经万事俱备，就等签约了。团队飞兴冲冲去了美国，可等待他们的，却是一份长长的整改清单。礼来觉得信达生物生产基地的工艺和质量没有达到他们的标准，并且态度十分明确：不整改，就不可能合作。按照行业标准，礼来给出了整改的时间预期：三年到四年。这意味着信达生物平均每月需要支出上千万元，这对当时没有任何销售收入、全靠融资维持运营的信达生物来说，将是一个天文数字。并且信达要为此推迟第一个拿到临床批件的生物类似药产品进入临床研究，放弃成为中国首个生物类似药获批企业的机会。

反复权衡之后，最终的决定是—―改！

“驱动力很简单，信达生物要做国际品质的药物，既然想走向世界，那就必须按照世界普遍遵循的国际标准，”在奚浩看来，建成国际标准的生物药产业化基地之后，随着生产规模扩大，生产成本也能降低，竞争优势会更加凸显。

“最终的改造投入了几千万美元，对细节的追求严格到连一个生产设备中烟雾走向问题都特地从德国请来专家，但改造全程实际仅用了18个月的时间，”奚浩告诉记者，他至今仍然记得礼来肿瘤事业部总裁AnneWhite连连惊叹，“在这么短的时间内完成改造，这简直是奇迹！”

最终于2015年3月、10月，信达生物两次与美国礼来达成战略合作，获得其首付及潜在里程碑款等超15亿美元，这是当时中国生物医药领域金额最大的国际合作。“回过头去看，这一步还是走对了。” 奚浩说。

“被遗忘的角落”：别忘了全球发展中国家市场

2020年，记者不完全统计发现，中国创新药出海的数量创历史新高，达到24个。根据国家药品监督管理局药品审评中心官方数据，2020年，中国一共批准了14款创新药，其中有10个是国产1类新药。

“此前，跨国药企在中国市场上通常是扮演着“卖方”角色，向中国输入创新药物。而现在中国创新药企将会有更多机会走出去，我相信目前还只是一个开端。”奚浩说。

“现在讲出海，我们更多讲的是发达国家，但是实际上出海的对象还有发展中国家，这是很大的一块市场。”吴晓滨认为，去到发达国家以后，实际上是证明了我们的实力，但从市场角度，一方面到发达国家去，证明我们行，另一方面我们还要走入其他发展中国家，让更多的患者使用上中国制药。

而到其他发展中国家，最大的挑战就是注册的问题。吴晓滨说，“现在有些发展中国家要注册的话，首先就是问你在美国有没有注册，美国批了没有，欧洲批了没有，如果美国、欧洲批了以后你可以到我这儿来申请。现在在中国这个逻辑已经变了，不需要美国先批了，只要我数据好，我临床经得起核查，生产经得起核查，国家药监局就可以批准。以后其他发展中国家和‘一带一路’国家是不是也可以变成这样，这值得期待。因为中国的创新药再跑到美国去转一圈，费时、花钱，一下就五六年过去了”。

“现在从整体上来讲的话，一些发展中国家，本身国家没有创新药的能力，是一个被遗忘的角落，而且这角落是几十亿人，我们作为制药人，面对这个遗的角落，谁可以去担当呢？我觉得就是中国的创新制药企业”，吴晓滨说。